唐金陵：病因、病因模型与因果关系推断（一）
目录
第一节 病因的基本概念
一、病因及其与流行病学的关系
二、病因与因果关系
三、因果关系的多样性
第二节 病因学说与病因模型
第三节 充分病因－组分病因模型
第四节 发现和验证病因
第五节 因果关系推论
寻找和控制病因是预防疾病的前提，也是流行病学发展的开端，病因和因果关系的理论是流行病学理论和实践的重要理论基础。探索病因和危险因素、评估干预措施的效果，以及评估干预措施的安全性，都属于寻找和验证因果关系的流行病学研究活动。流行病学研究设计，如病例对照研究、队列研究和随机对照试验，都是在人群中探索与医学相关的因果关系的研究方法。因此，认识病因、疾病以及二者之间的因果关系，对掌握和理解流行病学的历史、概念、理论和方法十分重要。为什么随机对照试验优于队列研究，而后者又优于病例对照研究？设置对照、随机分组、控制混杂、估计效应的目的和原理又是什么？本章将以病因为主线，讨论和分析因果关系的本质、病因模型的概念和意义以及病因的种类和区别，并分析病因理论与研究设计的关系，继而回答上述有关问题。就此意义上讲，本章从理论框架上，连接了流行病学理论和方法各章的主要概念和理论，有助于全面理解和贯通流行病学的理论和方法学体系。
第一节 病因的基本概念
一、病因及其与流行病学的关系
病因（cause of disease)是流行病学和预防医学的重要概念。简言之，病因就是引起疾病发生的原因，即能够影响未来疾病发生的因素或事件。流行病学起源于对传染性疾病病因的研究，病因是预防的前提，没有病因研究就没有预防的可能，因此病因研究是预防医学发展的前提，也就是公共卫生发展的前提。病因理论渗透了流行病学的概念、原理、原则和方法，人类对病因的认识关系着流行病学的命运，因此流行病学家对病因有着十分特殊的情结。
而现代科学的病因观主要是从认识传染病开始的。在20世纪中叶以前漫长时间里，人类的主要疾病是传染病，有关传染病的病因有两个著名的学说：瘴气說和后来居上的微生物说。广义的瘴气说（miasma theory）认为传染病的流行与环境有关，尤其是空气。在人类对人体内部和微观世界了解有限的年代，把病因指向人体外部的环境因素，是明智的，也是必然的，这种“黑箱式”的策略曾对认识和控制传染病做出了巨大贡献，造就了流行病学早期的发展和成就。
19世纪细菌等病原微生物的发现使人类对传染病的病因有了新的认识，使疾病病因的微生物说（germ theory）得到了验证，该学说认为传染病的病因是微生物。微生物说的出现使瘴气說显得原始、粗糙、笼统、荒谬，不得要领，随着微生物实验室研究的蓬勃发展，微生物说及其衍生的领域（如微生物学、免疫学、抗生素、疫苗）成为以瘴气說为病因理论基础的流行病学和公共卫生的强大对手，人类对病因认识的重点移向了人体内部、微观和机理。
然而，到了20世纪中叶，慢性病开始取代传染病成为人类健康的主要杀手，在研究慢性病病因和预防策略方面，微生物说显得捉襟见肘，无所适从，而注重从外部寻找病因的流行病学又一次发挥了作用，并进而迎来了新的全面的发展，演变成在人群中研究疾病和健康一般规律的方法论，与生物医学基础研究分庭抗礼，成为人类研究和认识健康和疾病的两个核心阵营。
二、病因与因果关系
从本质上讲，病因和疾病的关系，属于哲学上讲的因果关系(causal relation 或cause and effect association)。病因是原因，疾病是结果。因果关系是两个事物之间关系的一种，是一种由事物变化关联和时间因素构成的复杂的抽象关系。
因果关系是人类认识世界与解释事物发展变化的一种方式，具有普遍的理论和实践意义。可以说，人类的文明发展与智慧结晶很大程度上表现为人们对世间万物因果联系的理解与运用。爱因斯坦曾说，西方科学是建立在以因果律为基础的形式逻辑之上。
什么是病因？美国病因理论专家默文˙苏瑟（Mervyn Susser）认为，原因就是可以引起变化的因素。《现代流行病学》作者肯尼斯-罗斯曼（Kenneth Rothman）认为，病因就是那些在疾病发生中起着核心作用的事件、特征和条件。他们对病因的定义言简意赅，但是却不能直接用来指导如何在现实中发现和验证病因。
病因研究的原理可追溯得更远。18世纪英国哲学家大卫˙休谟（David Hume）对因果关系进行过重要的系统论述。他认为，因果关系 (causal association) 是一个事件（果）在时间上总是随着另一个事件（因）发生而发生的规律性关系，而且，假如因事件没有发生，果事件一定不会发生。因果关系对人类的重要性在于因对果的可预测性和可干预性。休谟的分析是人类认识因果关系的里程碑，也是后继很多重要相关工作的基础，包括穆勒的因果关系推理法则和判定传染病病原体的科赫氏法则。
什么样的关系才是因果关系？首先因事件必须发生在果事件之前。例如，误服足量砒霜一定会致死，误服砒霜和死亡的关系就是一个典型的因果关系，或者说砒霜可以引起死亡，砒霜是原因，死亡是结果。砒霜和死亡的关系的第一个特征是，误服砒霜必须发生在死亡之前，这是事件发生的先后顺序，即时间顺序(temporal order)，是因果关系的第一个基本特征。
但是，依时间顺序先后发生的事件之间不一定都是因果关系。比如某人在北京打个喷嚏，20分钟后南京发生地震，显然人们不会把这样两个事件的关系认作是因果关系。成为因果关系，这个关系还必须具有可重复性。可重复性指当因事件发生时，果事件一定或经常会发生。例如，误服砒霜会致死，今年是这样，明年也是这样，中国人是这样，美国人也是这样，谁试了都不例外。但是，北京人一打喷嚏南京就地震的关系则是不可重复的。
然而，即使是有固定先后时间顺序的可重复的两事件间的关系，也不都是因果关系。比如，鸡叫与日出的关系。鸡叫在先，日出在后，有时间顺序关系，而且天天如此年年如此，有很高的可重复性。然而，鸡叫和日出的关系不是因果关系，因为即使世界上没有鸡，明天太阳还是会出来，说明鸡叫对日出没有影响，因此二者之间没有因果关系。建立因果关系，因事件和果事件之间必须存在因变性（consequential change），即果事件的变化是由于因事件的变化引起的。
因变性必须通过改变因事件来观察果事件的变化而确定。例如，打开开关，灯会亮起，关闭开关，灯会熄灭，屡试不爽，说明灯亮灯灭是随着开关的开和关而变化的。
又如，假设不吸烟者的终生累积肺癌发生率是1%，而吸烟者的肺癌发生率是11%，从不吸烟到吸烟的变化引起了肺癌发病率10倍的增加。如果吸烟10支以下，肺癌的发病率为5%，10-30支为10%，30支以上15%，随因的变化果的变化则更加明显和确定。
然而，上述吸烟和肺癌的关系只能叫做关联关系（association），关联关系是因果关系可观察的第二个特征。但是，关联关系不是严格意义的因变性，因为吸烟和非吸烟者肺癌发病率的差别可能是由吸烟以外的因素（如混杂）造成的，而吸烟和肺癌可能并没有任何关系。但是，因变性不是流行病学研究可以直接观察的特征，能够观察的只能是关联，然后通过对其他因素的控制，进而推论因变性的可能性。
总之，因是果发生的先决条件，没有因的存在，果就不会发生。因必须在时间上发生在果之前且引起果的发生，果必须随因的变化而变化。因此，因果关系必须同时满足以下三个基本条件，缺一不可：
1）时间顺序（temporal order）
2）关联关系（association）
3）因变性（consequential change）
在流行病学研究里，时间顺序和关联关系是直接可以观察的，因变性可通过排除其他因素的可能性来间接证明。
医学实践中重要的因果关系主要包括：
1）病因和疾病的关系
2）治疗和效果的关系
3）治疗和副作用即不良反应的关系
因此，在人群中探索和确定医学中的因果关系是流行病学的核心内容，因果关系的特征奠定了现代流行病学研究设计的理论基础。
三、因果关系的多样性
单因单果：即一种因素只引起一种疾病，一种疾病只由一种因素引起，该病因既是必要的又是充分的（详见下文有关必要病因和充分病因的内容）。这是人类早期朴素的病因观，也是早期病因学说和推断方法的的基础，如瘴气说和微生物说，又如穆勒因果推断准则和科赫氏病因法则。但是，现代病因理论认为，单因单果的病因关系几乎不存在，即使存在必要病因的传染病，其病因也不是单一的，因为除了病原体外，还需要宿主易感性等因素，疾病才能发生。例如，感染了结核杆菌后结核病是否发生，还取决于个人的体质、营养、健康状态等。
单因多果：即一个因素可引起多种疾病，单因多果的现象是常见的。比如，车祸可以引起皮肤软组织损伤，可以引起骨折，也可以引起内脏损伤。又如，吸烟可引起肺癌、心脏病、慢性支气管炎等多种疾病。单因多果的关系揭示了病因的多效应性，指出了阻断或控制某个病因可以预防多种不同疾病的可能性。
多因单果：即多种因素可以引起一种疾病，多因单果的现象也是常见的。如，服毒、车祸、疾病等均可以引起死亡。又如，高血压，高血脂，糖尿病、吸烟等均可起冠心病。多因单果的关系揭示了疾病的多因性，指出了控制某种疾病的发生和发展可多管齐下的可能性。
多因多果：由于单因多果和多因单果的存在，多因多果的现象必然存在。如高血压、高血脂、吸烟等均可引起冠心病，同时也会引起脑卒中等其他疾病。不同疾病的多个病因可以完全相同，但多数情况下只是部分相同。多因多果的病因现象增加了病因研究的复杂性和不确定性，同时也揭示了多种途径预防疾病的可能性。
因果关系的多样性、复杂性还体现在，不管是上述哪一类因果关系，在因和果的通路上，都存在直接和间接病因：即有些病因可直接引起疾病的发生，而另一些病因则需通过作用于一个或多个其他病因，并由后者直接引起疾病的发生。最后引起疾病的病因叫做直接病因 (direct cause或 immediate cause)，直接病因以前的病因都叫做间接病因 (indirect cause或remote cause )。直接病因和间接病因的现象预示病因链的存在，也提示了切断病因链的任何环节都可以达到预防疾病的目的，预示了更多的预防疾病方略的可能性。
下面将使用病因学说和病因模型的概念来更加详细地描述病因和病因之间以及病因和疾病之间的各种复杂关系。
原文出处：唐金陵. 第八章: 病因及其发现和推断. 见: 詹思延. 流行病学. 第八版. 北京: 人民卫生出版社, 2017.
编辑：冯琦、黄蔚然
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